摘要：研究表明，利用自然殺傷T細胞的不同免疫治療方法在實體瘤的臨床前模型中產(chǎn)生了顯著的抗腫瘤活性。
在與癌癥的斗爭中，嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法在治療血癌方面取得了顯著的成功。然而，它在很大程度上對實體瘤無效。
現(xiàn)在，UNC Lineberger綜合癌癥中心研究人員最新發(fā)表的一項研究表明，利用自然殺傷T (NKT)細胞的不同免疫治療方法在實體瘤臨床前模型中產(chǎn)生了顯著的抗腫瘤活性。
圖1 CAR重定向的自然殺傷T細胞通過多模式CD1d依賴機制顯示出優(yōu)于CAR-T細胞的抗腫瘤活性
北卡羅來納大學醫(yī)學院微生物學和免疫學教授Gianpietro Dotti醫(yī)學博士，和Xin Zhou博士，及其同事報告說，CAR-自然殺傷T細胞(CAR-NKT)利用多模式方法，結合直接殺傷腫瘤細胞、腫瘤微環(huán)境重編程和促進全身免疫反應，在腫瘤中創(chuàng)造更免疫原性的環(huán)境。
他們的研究結果發(fā)表在《自然癌癥》雜志上。
“CAR-T細胞是非常有效的細胞。然而，在我們的工作中最令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，這些強效細胞在腫瘤模型中被強烈抑制，這概括了腫瘤微環(huán)境的復雜性，”該論文的通訊作者Dotti說?！疤貏e是，腫瘤相關的巨噬細胞似乎對CAR-T細胞有強有力的抑制作用。CAR-NKT似乎能夠避免巨噬細胞的抑制作用，因為它們可以直接靶向巨噬細胞。”
先前的研究表明，CAR-T細胞在實體腫瘤內穿透和發(fā)揮功能的能力有限，主要是由于腫瘤內部的物理屏障和腫瘤微環(huán)境的抑制性。自然殺傷T細胞具有與生俱來的特性，使它們具有對抗實體腫瘤的獨特能力。具體來說，它們表達一種T細胞受體，識別CD1d分子呈遞的糖脂抗原。
Dotti、Zhou和他們的同事證明，CAR-NKT細胞有效地消除了腫瘤微環(huán)境中表達cd1的m2樣巨噬細胞。這些巨噬細胞促進腫瘤生長并抑制免疫反應，使其清除成為增強抗腫瘤免疫的關鍵方面。通過靶向這些細胞，CAR-NKT療法有效地將腫瘤微環(huán)境從促腫瘤重編程為抗腫瘤環(huán)境。
圖2 體外和體內B16腫瘤模型
他們還報告說，CAR-NKT細胞促進表位擴散——免疫系統(tǒng)識別和攻擊新目標的過程——導致t細胞反應的激活。
“我們的研究結果表明，CAR-NKT細胞不僅能有效地消除腫瘤微環(huán)境中表達cd1的m2樣巨噬細胞，還能刺激內源性免疫細胞。”“這種雙重功能——克服抑制性免疫細胞和促進持續(xù)的免疫活動——代表了改善基于car的實體瘤治療和實現(xiàn)長期腫瘤控制的關鍵進步?！?/div>
圖1 CAR重定向的自然殺傷T細胞通過多模式CD1d依賴機制顯示出優(yōu)于CAR-T細胞的抗腫瘤活性
研究人員還報告說，他們能夠幫助CAR-NKT細胞克服治療衰竭，這是CAR-T療法的一個已知缺點，即長期暴露于腫瘤抗原。疲勞的跡象包括免疫檢查點標記PD1和TIM3的共同表達，這抑制了免疫細胞的有效性。然而，研究人員證明，將CAR-NKT細胞與PD1阻斷物(一種通常用于癌癥治療的免疫檢查點抑制劑)結合，顯著提高了它們的抗腫瘤活性。
研究人員還報道，將CAR-NKT細胞與疫苗接種方法相結合，例如使用裝載α -半乳糖神經(jīng)酰胺的樹突狀細胞，進一步增強了抗腫瘤反應。α -半乳糖神經(jīng)酰胺是一種已知的NKT細胞的有效刺激物。
展望未來，多蒂表示，他的團隊將專注于開發(fā)簡化CAR-NKT細胞生產(chǎn)過程的方法。“CAR-NKT細胞已經(jīng)安全地用于臨床試驗。然而，制造用于臨床的CAR-NKT比制造CAR-T細胞要復雜得多。我們正在努力簡化CAR-NKT的生產(chǎn)?！?/div>
參考資料
[1] CAR-redirected natural killer T cells demonstrate superior antitumor activity to CAR-T cells through multimodal CD1d-dependent mechanisms
摘要：研究表明，利用自然殺傷T細胞的不同免疫治療方法在實體瘤的臨床前模型中產(chǎn)生了顯著的抗腫瘤活性。
在與癌癥的斗爭中，嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法在治療血癌方面取得了顯著的成功。然而，它在很大程度上對實體瘤無效。
現(xiàn)在，UNC Lineberger綜合癌癥中心研究人員最新發(fā)表的一項研究表明，利用自然殺傷T (NKT)細胞的不同免疫治療方法在實體瘤臨床前模型中產(chǎn)生了顯著的抗腫瘤活性。
圖1 CAR重定向的自然殺傷T細胞通過多模式CD1d依賴機制顯示出優(yōu)于CAR-T細胞的抗腫瘤活性
北卡羅來納大學醫(yī)學院微生物學和免疫學教授Gianpietro Dotti醫(yī)學博士，和Xin Zhou博士，及其同事報告說，CAR-自然殺傷T細胞(CAR-NKT)利用多模式方法，結合直接殺傷腫瘤細胞、腫瘤微環(huán)境重編程和促進全身免疫反應，在腫瘤中創(chuàng)造更免疫原性的環(huán)境。
他們的研究結果發(fā)表在《自然癌癥》雜志上。
“CAR-T細胞是非常有效的細胞。然而，在我們的工作中最令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，這些強效細胞在腫瘤模型中被強烈抑制，這概括了腫瘤微環(huán)境的復雜性，”該論文的通訊作者Dotti說?！疤貏e是，腫瘤相關的巨噬細胞似乎對CAR-T細胞有強有力的抑制作用。CAR-NKT似乎能夠避免巨噬細胞的抑制作用，因為它們可以直接靶向巨噬細胞?！?/div>
圖2 體外和體內B16腫瘤模型
先前的研究表明，CAR-T細胞在實體腫瘤內穿透和發(fā)揮功能的能力有限，主要是由于腫瘤內部的物理屏障和腫瘤微環(huán)境的抑制性。自然殺傷T細胞具有與生俱來的特性，使它們具有對抗實體腫瘤的獨特能力。具體來說，它們表達一種T細胞受體，識別CD1d分子呈遞的糖脂抗原。
Dotti、Zhou和他們的同事證明，CAR-NKT細胞有效地消除了腫瘤微環(huán)境中表達cd1的m2樣巨噬細胞。這些巨噬細胞促進腫瘤生長并抑制免疫反應，使其清除成為增強抗腫瘤免疫的關鍵方面。通過靶向這些細胞，CAR-NKT療法有效地將腫瘤微環(huán)境從促腫瘤重編程為抗腫瘤環(huán)境。
圖2 體外和體內B16腫瘤模型
他們還報告說，CAR-NKT細胞促進表位擴散——免疫系統(tǒng)識別和攻擊新目標的過程——導致t細胞反應的激活。
“我們的研究結果表明，CAR-NKT細胞不僅能有效地消除腫瘤微環(huán)境中表達cd1的m2樣巨噬細胞，還能刺激內源性免疫細胞。”“這種雙重功能——克服抑制性免疫細胞和促進持續(xù)的免疫活動——代表了改善基于car的實體瘤治療和實現(xiàn)長期腫瘤控制的關鍵進步?！?/div>
研究人員還報告說，他們能夠幫助CAR-NKT細胞克服治療衰竭，這是CAR-T療法的一個已知缺點，即長期暴露于腫瘤抗原。疲勞的跡象包括免疫檢查點標記PD1和TIM3的共同表達，這抑制了免疫細胞的有效性。然而，研究人員證明，將CAR-NKT細胞與PD1阻斷物(一種通常用于癌癥治療的免疫檢查點抑制劑)結合，顯著提高了它們的抗腫瘤活性。
研究人員還報道，將CAR-NKT細胞與疫苗接種方法相結合，例如使用裝載α -半乳糖神經(jīng)酰胺的樹突狀細胞，進一步增強了抗腫瘤反應。α -半乳糖神經(jīng)酰胺是一種已知的NKT細胞的有效刺激物。
展望未來，多蒂表示，他的團隊將專注于開發(fā)簡化CAR-NKT細胞生產(chǎn)過程的方法。“CAR-NKT細胞已經(jīng)安全地用于臨床試驗。然而，制造用于臨床的CAR-NKT比制造CAR-T細胞要復雜得多。我們正在努力簡化CAR-NKT的生產(chǎn)?！?/div>
參考資料
[1] CAR-redirected natural killer T cells demonstrate superior antitumor activity to CAR-T cells through multimodal CD1d-dependent mechanisms
