摘要：研究人員繪制了人類腦脊液中蛋白質的獨特遺傳調(diào)控圖，確定了阿爾茨海默病治療的潛在目標。
在最近發(fā)表在《Nature Genetics》上的一項研究中，研究人員調(diào)查了人類腦脊液（CSF）蛋白質組的基因組特征。
通過探索腦脊液蛋白的遺傳藍圖，這項研究發(fā)現(xiàn)了新的標記物和治療靶點，可能會在阿爾茨海默病的診斷和護理方面取得進展。
圖1 人類腦脊液的蛋白質組學分析確定了神經(jīng)相關的調(diào)控，并暗示了阿爾茨海默病的致病蛋白
在過去的15年里，全基因組關聯(lián)研究（GWASs）變得越來越普遍，成千上萬的人研究了許多疾病和特征，揭示了與疾病相關的基因座。然而，將關聯(lián)轉化為途徑和治療是具有挑戰(zhàn)性的，因為確定因果基因及其相互作用需要整合組學數(shù)據(jù)和進一步的下游分析。
基因表達的遺傳調(diào)控分析描述了影響mRNA水平的位點；然而，這樣的分析忽略了與疾病相關的生物學。此外，mRNA水平與其編碼蛋白之間的相關性較弱，因此表達數(shù)量性狀位點（eQTLs）與蛋白QTLs （pQTLs）之間的重疊也較低。
研究蛋白質遺傳關聯(lián)的研究主要集中在血漿上，報告表明血漿和腦蛋白質基因組學之間幾乎沒有重疊。然而，靶向CSF蛋白已經(jīng)成功地闡明了一些疾病位點的致病基因。然而，研究受到樣本量小的限制。
該研究繪制了3885種與腦脊液蛋白相關的基因圖譜，揭示了神經(jīng)系統(tǒng)健康特有的蛋白質調(diào)控機制。
在本研究中，研究人員研究了腦脊液蛋白質組的基因組特征。首先，利用3506名無血緣關系的歐洲人的遺傳和蛋白質組學數(shù)據(jù)，對腦脊液進行了蛋白質組學分析。其中包括1021名患有晚發(fā)型阿爾茨海默病（AD）的受試者，1242名患有其他神經(jīng)退行性疾病的患者，以及1243名認知正常的對照組。該分析鑒定出2,042個適體的2,477個pQTL關聯(lián)。
其中，48.6%為反式pQTLs， 51.4%為順式pQTLs。接下來，考慮到神經(jīng)系統(tǒng)疾病在數(shù)據(jù)集中很普遍，研究人員確定pqtl在認知健康和受影響的受試者中是否一致。他們將受試者分為AD相關的生物標志物組，并檢查每組的相關性。這揭示了組間的強相關性，表明pQTLs在不同疾病狀態(tài)下是一致的。
此外，對所有索引單核苷酸多態(tài)性進行條件分析，以確定位點上的獨立信號。總體而言，確定了3,885個條件獨立關聯(lián)。大多數(shù)蛋白（54.4%）具有單一關聯(lián)，谷胱甘肽s -轉移酶μ1和信號調(diào)節(jié)蛋白β1兩個蛋白具有≤16個獨立的順式關聯(lián)。
接下來，研究人員檢查了腦脊液pQTLs與源自5000種蛋白質的血漿pQTLs的重疊。總的來說，4735個適配體重疊，覆蓋了73.5%的CSF pQTL。其中，67.6%的人無法進行共定位，這表明有CSF特異性信號。此外，研究人員將順式pqtl與神經(jīng)相關組織和全血中的eqtl進行了比較。他們注意到與皮層/小腦eqtl重疊最多。
近一半的順式pQTLs不與eQTLs共定位。在那些重疊的組織中，78.9%與神經(jīng)相關組織共定位。總體而言，33.6%的CSF cis- pQTLs是新的，沒有與eQTLs共定位。接下來，利用連鎖不平衡對每個關聯(lián)的指數(shù)pQTL變異進行分組，以確定調(diào)節(jié)多種蛋白質的基因組區(qū)域。總共有166個區(qū)域與至少兩種蛋白質相關。
圖2 蛋白質組學質量控制步驟
通過整合蛋白質組學和遺傳數(shù)據(jù)，該研究的預測模型優(yōu)于傳統(tǒng)的遺傳風險評分，在不同年齡和APOE基因型中顯示出很強的可靠性。
值得注意的是，三個區(qū)域與50多種蛋白質相關。分別為chr19q13.32、chr3q28和chr6p22.2-21.32。
對這三個基因組區(qū)域進行了細胞類型和途徑富集分析，以探索受調(diào)節(jié)蛋白的細胞背景。在血漿中僅觀察到一個來自chr3q28區(qū)域的pQTL，提示它是CSF特異性熱點。載脂蛋白E （APOE）區(qū)域chr19q13.32與腦脊液中大多數(shù)蛋白相關。腦脊液中這一區(qū)域的相關性高于血漿。
chr19q13.32區(qū)域的相關蛋白包括已知的AD生物標志物。此外，研究小組通過蛋白質組關聯(lián)研究（PWAS）、孟德爾隨機化（MR）和共定位，整合了pQTL與AD的關聯(lián)。PWAS發(fā)現(xiàn)125個pQTLs（108個蛋白）與AD存在顯著關聯(lián)。
MR提示17種蛋白可能是AD的病因。32個蛋白具有與AD風險共定位的QTLs。在MR、共定位和PWAS優(yōu)先排序的蛋白質中，有8種蛋白質在所有三種方法中都是顯著的，而38種至少在兩種方法中是顯著的。進行了藥物銀行搜索，以確定AD相關蛋白的治療化合物。
在38種致病蛋白中，有15種蛋白可用藥物。最后，研究小組開發(fā)了一個蛋白質組學風險評分，在訓練數(shù)據(jù)集中選擇AD狀態(tài)的預測因子，并在獨立測試數(shù)據(jù)集中評估其預測能力。該預測模型準確地將兩個數(shù)據(jù)集中的參與者分層，并且比多基因風險評分效果更好。不同APOE基因型和年齡的模型性能保持一致。
結論
總之，研究人員確定了1883種蛋白質的3885個顯著pQTL關聯(lián)，這些蛋白質和CSF具有高度特異性。他們還在染色體19q13.32和3q28上觀察到高度多效性、CSF偏向的基因組區(qū)域。整合pQTLs與阿爾茨海默病揭示了38個可能的因果變異和幾種阿爾茨海默病的藥物重定向候選。此外，基于AD相關蛋白的預測模型在各個方面都改進了PRS，強調(diào)了蛋白質與疾病相對于遺傳學的接近性。
參考資料
[1] Proteogenomic analysis of human cerebrospinal fluid identifies neurologically relevant regulation and implicates causal proteins for Alzheimer’s disease
摘要：研究人員繪制了人類腦脊液中蛋白質的獨特遺傳調(diào)控圖，確定了阿爾茨海默病治療的潛在目標。
在最近發(fā)表在《Nature Genetics》上的一項研究中，研究人員調(diào)查了人類腦脊液（CSF）蛋白質組的基因組特征。
通過探索腦脊液蛋白的遺傳藍圖，這項研究發(fā)現(xiàn)了新的標記物和治療靶點，可能會在阿爾茨海默病的診斷和護理方面取得進展。
圖1 人類腦脊液的蛋白質組學分析確定了神經(jīng)相關的調(diào)控，并暗示了阿爾茨海默病的致病蛋白
在過去的15年里，全基因組關聯(lián)研究（GWASs）變得越來越普遍，成千上萬的人研究了許多疾病和特征，揭示了與疾病相關的基因座。然而，將關聯(lián)轉化為途徑和治療是具有挑戰(zhàn)性的，因為確定因果基因及其相互作用需要整合組學數(shù)據(jù)和進一步的下游分析。
基因表達的遺傳調(diào)控分析描述了影響mRNA水平的位點；然而，這樣的分析忽略了與疾病相關的生物學。此外，mRNA水平與其編碼蛋白之間的相關性較弱，因此表達數(shù)量性狀位點（eQTLs）與蛋白QTLs （pQTLs）之間的重疊也較低。
研究蛋白質遺傳關聯(lián)的研究主要集中在血漿上，報告表明血漿和腦蛋白質基因組學之間幾乎沒有重疊。然而，靶向CSF蛋白已經(jīng)成功地闡明了一些疾病位點的致病基因。然而，研究受到樣本量小的限制。
該研究繪制了3885種與腦脊液蛋白相關的基因圖譜，揭示了神經(jīng)系統(tǒng)健康特有的蛋白質調(diào)控機制。
在本研究中，研究人員研究了腦脊液蛋白質組的基因組特征。首先，利用3506名無血緣關系的歐洲人的遺傳和蛋白質組學數(shù)據(jù)，對腦脊液進行了蛋白質組學分析。其中包括1021名患有晚發(fā)型阿爾茨海默病（AD）的受試者，1242名患有其他神經(jīng)退行性疾病的患者，以及1243名認知正常的對照組。該分析鑒定出2,042個適體的2,477個pQTL關聯(lián)。
其中，48.6%為反式pQTLs， 51.4%為順式pQTLs。接下來，考慮到神經(jīng)系統(tǒng)疾病在數(shù)據(jù)集中很普遍，研究人員確定pqtl在認知健康和受影響的受試者中是否一致。他們將受試者分為AD相關的生物標志物組，并檢查每組的相關性。這揭示了組間的強相關性，表明pQTLs在不同疾病狀態(tài)下是一致的。
此外，對所有索引單核苷酸多態(tài)性進行條件分析，以確定位點上的獨立信號。總體而言，確定了3,885個條件獨立關聯(lián)。大多數(shù)蛋白（54.4%）具有單一關聯(lián)，谷胱甘肽s -轉移酶μ1和信號調(diào)節(jié)蛋白β1兩個蛋白具有≤16個獨立的順式關聯(lián)。
接下來，研究人員檢查了腦脊液pQTLs與源自5000種蛋白質的血漿pQTLs的重疊。總的來說，4735個適配體重疊，覆蓋了73.5%的CSF pQTL。其中，67.6%的人無法進行共定位，這表明有CSF特異性信號。此外，研究人員將順式pqtl與神經(jīng)相關組織和全血中的eqtl進行了比較。他們注意到與皮層/小腦eqtl重疊最多。
近一半的順式pQTLs不與eQTLs共定位。在那些重疊的組織中，78.9%與神經(jīng)相關組織共定位。總體而言，33.6%的CSF cis- pQTLs是新的，沒有與eQTLs共定位。接下來，利用連鎖不平衡對每個關聯(lián)的指數(shù)pQTL變異進行分組，以確定調(diào)節(jié)多種蛋白質的基因組區(qū)域。總共有166個區(qū)域與至少兩種蛋白質相關。
圖2 蛋白質組學質量控制步驟
通過整合蛋白質組學和遺傳數(shù)據(jù)，該研究的預測模型優(yōu)于傳統(tǒng)的遺傳風險評分，在不同年齡和APOE基因型中顯示出很強的可靠性。
值得注意的是，三個區(qū)域與50多種蛋白質相關。分別為chr19q13.32、chr3q28和chr6p22.2-21.32。
對這三個基因組區(qū)域進行了細胞類型和途徑富集分析，以探索受調(diào)節(jié)蛋白的細胞背景。在血漿中僅觀察到一個來自chr3q28區(qū)域的pQTL，提示它是CSF特異性熱點。載脂蛋白E （APOE）區(qū)域chr19q13.32與腦脊液中大多數(shù)蛋白相關。腦脊液中這一區(qū)域的相關性高于血漿。
chr19q13.32區(qū)域的相關蛋白包括已知的AD生物標志物。此外，研究小組通過蛋白質組關聯(lián)研究（PWAS）、孟德爾隨機化（MR）和共定位，整合了pQTL與AD的關聯(lián)。PWAS發(fā)現(xiàn)125個pQTLs（108個蛋白）與AD存在顯著關聯(lián)。
MR提示17種蛋白可能是AD的病因。32個蛋白具有與AD風險共定位的QTLs。在MR、共定位和PWAS優(yōu)先排序的蛋白質中，有8種蛋白質在所有三種方法中都是顯著的，而38種至少在兩種方法中是顯著的。進行了藥物銀行搜索，以確定AD相關蛋白的治療化合物。
在38種致病蛋白中，有15種蛋白可用藥物。最后，研究小組開發(fā)了一個蛋白質組學風險評分，在訓練數(shù)據(jù)集中選擇AD狀態(tài)的預測因子，并在獨立測試數(shù)據(jù)集中評估其預測能力。該預測模型準確地將兩個數(shù)據(jù)集中的參與者分層，并且比多基因風險評分效果更好。不同APOE基因型和年齡的模型性能保持一致。
結論
總之，研究人員確定了1883種蛋白質的3885個顯著pQTL關聯(lián)，這些蛋白質和CSF具有高度特異性。他們還在染色體19q13.32和3q28上觀察到高度多效性、CSF偏向的基因組區(qū)域。整合pQTLs與阿爾茨海默病揭示了38個可能的因果變異和幾種阿爾茨海默病的藥物重定向候選。此外，基于AD相關蛋白的預測模型在各個方面都改進了PRS，強調(diào)了蛋白質與疾病相對于遺傳學的接近性。
參考資料
[1] Proteogenomic analysis of human cerebrospinal fluid identifies neurologically relevant regulation and implicates causal proteins for Alzheimer’s disease
