摘要：研究人員在《科學(xué)》雜志上報(bào)告說(shuō)，被稱為r環(huán)的特殊遺傳結(jié)構(gòu)控制著一種關(guān)鍵基因的表達(dá)。
南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)的一組神經(jīng)科學(xué)研究人員在《科學(xué)》雜志上報(bào)告說(shuō)，他們?cè)谂R床前模型中發(fā)現(xiàn)了一種新的基因調(diào)節(jié)機(jī)制，這種機(jī)制與情緒體驗(yàn)的行為適應(yīng)有關(guān)。盡管這種適應(yīng)對(duì)生存至關(guān)重要，但對(duì)于某些精神疾病患者來(lái)說(shuō)，它們可能會(huì)成為問(wèn)題。了解導(dǎo)致適應(yīng)不良行為的基因變化可能有助于科學(xué)家開(kāi)發(fā)更好的RNA療法來(lái)治療腦部疾病。
研究團(tuán)隊(duì)包括神經(jīng)科學(xué)系助理教授Makoto Taniguchi博士、神經(jīng)科學(xué)系教授兼系主任Christopher Cowan博士和Rose Marie Akiki等人。在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的資助和南卡羅來(lái)納州臨床與轉(zhuǎn)化研究所的試點(diǎn)資助下，研究人員開(kāi)始了解臨床相關(guān)的情緒體驗(yàn)，包括慢性壓力和藥物使用，是如何導(dǎo)致行為上的長(zhǎng)期變化的。最終，他們的研究結(jié)果表明，這種基因調(diào)控機(jī)制的缺失導(dǎo)致小鼠藥物尋找減少，對(duì)壓力的適應(yīng)能力增強(qiáng)。
圖1 長(zhǎng)的非編碼eRNA形成R環(huán)，以塑造情緒體驗(yàn)誘導(dǎo)的行為適應(yīng)Cowan說(shuō)：“通過(guò)了解這一過(guò)程，我們希望能更好地了解大腦的變化是如何導(dǎo)致行為上的不適應(yīng)變化的。我們還可以提高我們對(duì)大腦如何工作以及情緒和情感相關(guān)經(jīng)歷如何幫助塑造大腦回路的基本理解。”
科學(xué)家們?cè)缇椭溃覀兊慕?jīng)歷會(huì)引起大腦的變化，從而改變我們的行為方式。但這些變化究竟是如何發(fā)生的呢？這要從我們的基因說(shuō)起。
一個(gè)人體內(nèi)的所有細(xì)胞基本上都含有相同的基因，但不同的基因可以在不同的時(shí)間被激活。這種可變性使我們的身體能夠適應(yīng)不斷變化的環(huán)境。重要的是，超過(guò)一半的人類基因組致力于產(chǎn)生一種特定類型的調(diào)節(jié)分子，這種分子有助于控制關(guān)鍵蛋白質(zhì)編碼基因的開(kāi)啟時(shí)間和地點(diǎn)。這些被稱為長(zhǎng)鏈非編碼RNA （lncRNAs）的調(diào)節(jié)分子在抑郁癥和物質(zhì)使用障礙患者中有所不同。
MUSC研究人員專注于長(zhǎng)鏈非編碼增強(qiáng)子RNA (Inc-eRNA)，這是一種與靶基因調(diào)控區(qū)域相互作用的特定類型的lncRNA。在與特定基因結(jié)合后，Inc-eRNA可以形成獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，稱為r環(huán)，以幫助控制這些基因。
MUSC研究小組研究了一種名為NPAS4的基因，該基因與壓力引起的快感缺乏癥（或在曾經(jīng)令人愉快的活動(dòng)中缺乏快樂(lè)）和藥物引起的復(fù)發(fā)有關(guān)。他們的研究首次證明了r環(huán)在控制由情緒體驗(yàn)引起的行為變化中的作用。
r環(huán)可以通過(guò)在靶基因的調(diào)控區(qū)域形成RNA:DNA“三明治”來(lái)幫助打開(kāi)特定的基因。在NPAS4基因的案例中，r環(huán)似乎有助于將增強(qiáng)子區(qū)域（包括打開(kāi)基因的指令，位于一定距離）與基因主體（包括重要的基因啟動(dòng)子區(qū)域）結(jié)合在一起，這允許基因在響應(yīng)經(jīng)驗(yàn)時(shí)被打開(kāi)。
Cowan說(shuō)：“通過(guò)將增強(qiáng)子和啟動(dòng)子在空間和時(shí)間上結(jié)合在一起，r環(huán)似乎促進(jìn)了它們之間的相互作用，并推動(dòng)了啟動(dòng)基因的反應(yīng)。”
在應(yīng)對(duì)情緒體驗(yàn)時(shí)，有些人比其他人更掙扎，這可能導(dǎo)致適應(yīng)不良行為的發(fā)展。例如，親人的死亡是一種非常難以處理的經(jīng)歷，可能會(huì)導(dǎo)致一些人患上抑郁癥，而另一些人則能夠與他們的損失和平相處。研究人員在老鼠身上分析的具體行為是可卡因?qū)で蠛蛯?duì)慢性壓力的反應(yīng)，因?yàn)檫@些都是臨床上對(duì)特定情緒體驗(yàn)的相關(guān)反應(yīng)。
當(dāng)研究人員阻斷大腦伏隔核區(qū)域NPAS4基因前R環(huán)的形成時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)老鼠沒(méi)有表現(xiàn)出對(duì)可卡因的偏好。當(dāng)在前額葉皮層進(jìn)行類似的操作時(shí)，小鼠沒(méi)有產(chǎn)生模仿應(yīng)激性快感缺乏的行為。這些發(fā)現(xiàn)表明，NPAS4基因上的lnc- erna和相關(guān)的r環(huán)是大腦中一個(gè)重要的過(guò)程，通過(guò)這個(gè)過(guò)程，情緒體驗(yàn)可以產(chǎn)生與物質(zhì)使用或情緒障礙相關(guān)的行為。
發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因的細(xì)胞不到100個(gè)
Akiki說(shuō)：“你需要改變基因基礎(chǔ)，改變一切是如何工作的，什么在被轉(zhuǎn)錄，什么在細(xì)胞中形成，以形成更強(qiáng)大的神經(jīng)回路，這是行為的基礎(chǔ)。”
研究人員關(guān)注的lnc-eRNA在物種中高度保守，這證明了這種調(diào)節(jié)分子的進(jìn)化相關(guān)性。事實(shí)上，在其他類型的細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了r環(huán)。已知r環(huán)與erna的形成是免疫系統(tǒng)中產(chǎn)生免疫的重要機(jī)制。
Akiki推測(cè)，r環(huán)可能與神經(jīng)回路適應(yīng)經(jīng)驗(yàn)引起的變化的能力有關(guān)。
“我不認(rèn)為進(jìn)化會(huì)支持神經(jīng)元的不同機(jī)制，”她說(shuō)。“我們發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元就像免疫細(xì)胞一樣，可以通過(guò)形成r環(huán)來(lái)對(duì)刺激做出反應(yīng)。”
未來(lái)，研究小組希望了解這種基因調(diào)節(jié)機(jī)制在大腦中的普遍存在程度。
“如果這真的是一個(gè)普遍的機(jī)制，我們想看看它有多穩(wěn)定，以及它在病理?xiàng)l件下是如何被破壞的。”
這種新發(fā)現(xiàn)的遺傳機(jī)制可能有助于我們對(duì)生活中重要情感經(jīng)歷的反應(yīng)方式。最終，這一發(fā)現(xiàn)有助于加深我們對(duì)大腦如何解釋經(jīng)驗(yàn)以影響適應(yīng)性行為的理解。
Cowan說(shuō)：“這是一種思考基因如何開(kāi)啟的新方法。”
通過(guò)加深對(duì)導(dǎo)致行為改變的基本遺傳過(guò)程的理解，本文的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)為基于rna的治療精神疾病的新應(yīng)用提供信息。
參考資料
[1] A long noncoding eRNA forms R-loops to shape emotional experience–induced behavioral adaptation
摘要：研究人員在《科學(xué)》雜志上報(bào)告說(shuō)，被稱為r環(huán)的特殊遺傳結(jié)構(gòu)控制著一種關(guān)鍵基因的表達(dá)。
南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)的一組神經(jīng)科學(xué)研究人員在《科學(xué)》雜志上報(bào)告說(shuō)，他們?cè)谂R床前模型中發(fā)現(xiàn)了一種新的基因調(diào)節(jié)機(jī)制，這種機(jī)制與情緒體驗(yàn)的行為適應(yīng)有關(guān)。盡管這種適應(yīng)對(duì)生存至關(guān)重要，但對(duì)于某些精神疾病患者來(lái)說(shuō)，它們可能會(huì)成為問(wèn)題。了解導(dǎo)致適應(yīng)不良行為的基因變化可能有助于科學(xué)家開(kāi)發(fā)更好的RNA療法來(lái)治療腦部疾病。
研究團(tuán)隊(duì)包括神經(jīng)科學(xué)系助理教授Makoto Taniguchi博士、神經(jīng)科學(xué)系教授兼系主任Christopher Cowan博士和Rose Marie Akiki等人。在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的資助和南卡羅來(lái)納州臨床與轉(zhuǎn)化研究所的試點(diǎn)資助下，研究人員開(kāi)始了解臨床相關(guān)的情緒體驗(yàn)，包括慢性壓力和藥物使用，是如何導(dǎo)致行為上的長(zhǎng)期變化的。最終，他們的研究結(jié)果表明，這種基因調(diào)控機(jī)制的缺失導(dǎo)致小鼠藥物尋找減少，對(duì)壓力的適應(yīng)能力增強(qiáng)。
圖1 長(zhǎng)的非編碼eRNA形成R環(huán)，以塑造情緒體驗(yàn)誘導(dǎo)的行為適應(yīng)Cowan說(shuō)：“通過(guò)了解這一過(guò)程，我們希望能更好地了解大腦的變化是如何導(dǎo)致行為上的不適應(yīng)變化的。我們還可以提高我們對(duì)大腦如何工作以及情緒和情感相關(guān)經(jīng)歷如何幫助塑造大腦回路的基本理解。”
科學(xué)家們?cè)缇椭溃覀兊慕?jīng)歷會(huì)引起大腦的變化，從而改變我們的行為方式。但這些變化究竟是如何發(fā)生的呢？這要從我們的基因說(shuō)起。
一個(gè)人體內(nèi)的所有細(xì)胞基本上都含有相同的基因，但不同的基因可以在不同的時(shí)間被激活。這種可變性使我們的身體能夠適應(yīng)不斷變化的環(huán)境。重要的是，超過(guò)一半的人類基因組致力于產(chǎn)生一種特定類型的調(diào)節(jié)分子，這種分子有助于控制關(guān)鍵蛋白質(zhì)編碼基因的開(kāi)啟時(shí)間和地點(diǎn)。這些被稱為長(zhǎng)鏈非編碼RNA （lncRNAs）的調(diào)節(jié)分子在抑郁癥和物質(zhì)使用障礙患者中有所不同。
MUSC研究人員專注于長(zhǎng)鏈非編碼增強(qiáng)子RNA (Inc-eRNA)，這是一種與靶基因調(diào)控區(qū)域相互作用的特定類型的lncRNA。在與特定基因結(jié)合后，Inc-eRNA可以形成獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，稱為r環(huán)，以幫助控制這些基因。
MUSC研究小組研究了一種名為NPAS4的基因，該基因與壓力引起的快感缺乏癥（或在曾經(jīng)令人愉快的活動(dòng)中缺乏快樂(lè)）和藥物引起的復(fù)發(fā)有關(guān)。他們的研究首次證明了r環(huán)在控制由情緒體驗(yàn)引起的行為變化中的作用。
r環(huán)可以通過(guò)在靶基因的調(diào)控區(qū)域形成RNA:DNA“三明治”來(lái)幫助打開(kāi)特定的基因。在NPAS4基因的案例中，r環(huán)似乎有助于將增強(qiáng)子區(qū)域（包括打開(kāi)基因的指令，位于一定距離）與基因主體（包括重要的基因啟動(dòng)子區(qū)域）結(jié)合在一起，這允許基因在響應(yīng)經(jīng)驗(yàn)時(shí)被打開(kāi)。
Cowan說(shuō)：“通過(guò)將增強(qiáng)子和啟動(dòng)子在空間和時(shí)間上結(jié)合在一起，r環(huán)似乎促進(jìn)了它們之間的相互作用，并推動(dòng)了啟動(dòng)基因的反應(yīng)。”
在應(yīng)對(duì)情緒體驗(yàn)時(shí)，有些人比其他人更掙扎，這可能導(dǎo)致適應(yīng)不良行為的發(fā)展。例如，親人的死亡是一種非常難以處理的經(jīng)歷，可能會(huì)導(dǎo)致一些人患上抑郁癥，而另一些人則能夠與他們的損失和平相處。研究人員在老鼠身上分析的具體行為是可卡因?qū)で蠛蛯?duì)慢性壓力的反應(yīng)，因?yàn)檫@些都是臨床上對(duì)特定情緒體驗(yàn)的相關(guān)反應(yīng)。
當(dāng)研究人員阻斷大腦伏隔核區(qū)域NPAS4基因前R環(huán)的形成時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)老鼠沒(méi)有表現(xiàn)出對(duì)可卡因的偏好。當(dāng)在前額葉皮層進(jìn)行類似的操作時(shí)，小鼠沒(méi)有產(chǎn)生模仿應(yīng)激性快感缺乏的行為。這些發(fā)現(xiàn)表明，NPAS4基因上的lnc- erna和相關(guān)的r環(huán)是大腦中一個(gè)重要的過(guò)程，通過(guò)這個(gè)過(guò)程，情緒體驗(yàn)可以產(chǎn)生與物質(zhì)使用或情緒障礙相關(guān)的行為。
發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因的細(xì)胞不到100個(gè)
Akiki說(shuō)：“你需要改變基因基礎(chǔ)，改變一切是如何工作的，什么在被轉(zhuǎn)錄，什么在細(xì)胞中形成，以形成更強(qiáng)大的神經(jīng)回路，這是行為的基礎(chǔ)。”
研究人員關(guān)注的lnc-eRNA在物種中高度保守，這證明了這種調(diào)節(jié)分子的進(jìn)化相關(guān)性。事實(shí)上，在其他類型的細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了r環(huán)。已知r環(huán)與erna的形成是免疫系統(tǒng)中產(chǎn)生免疫的重要機(jī)制。
Akiki推測(cè)，r環(huán)可能與神經(jīng)回路適應(yīng)經(jīng)驗(yàn)引起的變化的能力有關(guān)。
“我不認(rèn)為進(jìn)化會(huì)支持神經(jīng)元的不同機(jī)制，”她說(shuō)。“我們發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元就像免疫細(xì)胞一樣，可以通過(guò)形成r環(huán)來(lái)對(duì)刺激做出反應(yīng)。”
未來(lái)，研究小組希望了解這種基因調(diào)節(jié)機(jī)制在大腦中的普遍存在程度。
“如果這真的是一個(gè)普遍的機(jī)制，我們想看看它有多穩(wěn)定，以及它在病理?xiàng)l件下是如何被破壞的。”
這種新發(fā)現(xiàn)的遺傳機(jī)制可能有助于我們對(duì)生活中重要情感經(jīng)歷的反應(yīng)方式。最終，這一發(fā)現(xiàn)有助于加深我們對(duì)大腦如何解釋經(jīng)驗(yàn)以影響適應(yīng)性行為的理解。
Cowan說(shuō)：“這是一種思考基因如何開(kāi)啟的新方法。”
通過(guò)加深對(duì)導(dǎo)致行為改變的基本遺傳過(guò)程的理解，本文的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)為基于rna的治療精神疾病的新應(yīng)用提供信息。
參考資料
[1] A long noncoding eRNA forms R-loops to shape emotional experience–induced behavioral adaptation
