自《Science》雜志將免疫療法評為十大科學突破之首開始，這一療法就成為諸多腫瘤患者的新希望。近年來，隨著腫瘤免疫學、細胞生物學和分子技術(shù)等研究不斷深入，腫瘤免疫療法進入黃金期，眾多生物制藥公司積極布局腫瘤免疫治療市場，尤其是免疫檢查點抑制劑藥物的獲批上市，使得多種免疫療法百花齊放、百家爭鳴。
T淋巴細胞（T-lymphocyte）作為一種重要的免疫細胞，由于具有監(jiān)視和消滅外來入侵者的能力，因此成為腫瘤免疫療法的核心支柱。但值得注意的是，營養(yǎng)物質(zhì)（如L-精氨酸）的可用性對于T細胞功能和免疫反應至關(guān)重要。然而，腫瘤微環(huán)境缺乏營養(yǎng)的持續(xù)供給卻使T細胞活性受到限制。
近日，來自美國加州大學科研團隊的一項新研究為這個難題找到了突破口，他們發(fā)現(xiàn)了一種可靶向性定植于癌細胞中的工程益生菌，能變廢為寶，將腫瘤微環(huán)境中的代謝廢物轉(zhuǎn)化為L-精氨酸，從而促進T細胞抗腫瘤免疫應答，為提高臨床T細胞治療效果提供了新的策略和依據(jù)。相關(guān)研究以Metabolic modulation of tumours with engineered bacteria forimmunotherapy為題發(fā)表于期刊《Nature》上。
先前的研究表明，補充L-精氨酸可延長患有黑色素瘤小鼠體內(nèi)T細胞的存活時間，并增強其免疫記憶的生成，提高腫瘤的殺傷性。然而，事實上，在臨床中給患者補充L-精氨酸并不實際，若選擇口服遞送氨基酸，患者每日需服用的劑量超過安全劑量，若選擇瘤內(nèi)注射，也只能將氨基酸注射于皮膚表層附近的腫瘤，且會因藥物滲漏而做無用功。因此亟需尋找出一種可持續(xù)、穩(wěn)定的向腫瘤微環(huán)境中供應L-精氨酸的方式以提升腫瘤免疫療法的療效。
眾所周知，埃希氏大腸桿菌Nissle1917 (ECN) 是德國醫(yī)生Alfred Nissle于1917年從一名抗腹瀉士兵糞便中分離出的一株益生菌，因其具有對人體無害，不產(chǎn)生分泌毒素，也無持久的使血紅素粘連的特點，現(xiàn)如今被廣泛應用于遞送，釋放和腫瘤治療等醫(yī)療用途。
在這項新的研究中，科研人員對ECN進行了基因改造，刪除了精氨酸抑制基因 ( ArgR )，并整合了不受負反饋調(diào)節(jié)抑制的ArgA fbr突變，構(gòu)建了一種工程益生菌L - Arg細菌，它能特異性地在腫瘤中定植，將腫瘤中積累的代謝廢物氨轉(zhuǎn)化為L-精氨酸。
在進一步的試驗中，研究人員使用L - Arg細菌對患有結(jié)腸癌（MC38）的C57BL/6小鼠通過瘤內(nèi)注射方式給藥，研究發(fā)現(xiàn)，L -Arg 細菌能提高腫瘤內(nèi)L-精氨酸濃度，增加腫瘤浸潤的T細胞的數(shù)量、促進效應T細胞功能。此外，L-Arg 細菌與 PD-L1 靶向抗體聯(lián)合使用能將抗PD-L1治療效果提升近30%，限制小鼠的腫瘤生長，試驗中74%接受聯(lián)合療法治療的小鼠的腫瘤被可根除。
不僅如此，研究作者在黑色素瘤小鼠模型(B16-OVA)中也觀察到了相似的結(jié)果。更重要的是，當在腫瘤消退的小鼠體內(nèi)再次接種MC38 細胞后，腫瘤并沒有生長，這說明小鼠體內(nèi)已經(jīng)形成了長期免疫。
總而言之，該開創(chuàng)性研究成果為利用細菌調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境提供了實質(zhì)性支持，且該成果具有臨床轉(zhuǎn)化的潛力。但值得注意的是，盡管在患癌小鼠體內(nèi)注射L- Arg 細菌后，并未產(chǎn)生顯著的毒副作用，但其對人體的有效性和安全性仍需進一步探究，未來，將會把這項臨床成果應用于臨床試驗，以更廣泛的探索其安全性和可靠性。
