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新冠竟能“傷腦”？耶魯科學(xué)家找到SARS-CoV-2損害神經(jīng)系統(tǒng)新證據(jù)

  市場動態(tài)     |      2022-03-02
神經(jīng)癥狀是新冠病毒（SARS-CoV-2）感染相對常見的后遺癥，約四分之一的新冠肺炎（COVID-19）幸存者存在持續(xù)認(rèn)知障礙。通常，這種障礙更多出現(xiàn)在需要住院治療的重癥COVID-19患者。但近期的數(shù)據(jù)表明，即使僅有輕度癥狀的患者，也可能出現(xiàn)持久的認(rèn)知功能障礙綜合征，如注意力、集中力、信息處理速度、記憶力和執(zhí)行功能受損、焦慮、抑郁、睡眠紊亂和疲勞。鑒于SARS-CoV-2感染的規(guī)模，這種持續(xù)認(rèn)知障礙綜合征是一個重大的公共衛(wèi)生危機。
2022年1月10日，預(yù)印本平臺bioRxiv在線發(fā)布了題為“Mildrespiratory SARS-CoV-2 infection can cause multi-lineage cellular dysregulationand myelin loss in the brain”的研究成果。來自耶魯大學(xué)等機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，輕度的COVID-19炎癥反應(yīng)即可導(dǎo)致神經(jīng)毒性細(xì)胞因子、趨化因子的升高，并導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞（負(fù)責(zé)髓鞘形成）和海馬神經(jīng)前體細(xì)胞的失調(diào)。
研究成果（圖源：bioRxiv）
該研究發(fā)現(xiàn)，與對照組小鼠相比，感染SARS-CoV-2的小鼠模型在呼吸道感染后7天和7周，血清和腦脊液（CSF）中的細(xì)胞因子譜顯著升高。在感染后7天，升高的CSF細(xì)胞因子和趨化因子包括CXCL10、IL6、IFN-g、CCL7、CCL2、CCL11和BAFF等。其中，感染后7周CXCL10、CCL7和CCL11仍在升高。這些結(jié)果表明，SARS-CoV-2呼吸道感染導(dǎo)致CSF內(nèi)細(xì)胞因子發(fā)生深刻變化。
感染后7天和7周的血清、CSF細(xì)胞因子分析（圖源：bioRxiv）
研究者還對輕癥COVID-19小鼠模型與對照組小鼠中的小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)在感染后7天和7周，皮質(zhì)下白質(zhì)的小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增加，而皮質(zhì)灰質(zhì)的小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性沒有增加。研究分析了9例SARS-CoV-2陽性患者病例，發(fā)現(xiàn)與小鼠模型中的現(xiàn)象相似，COVID-19患者（包括輕癥COVID-19患者或無癥狀的SARS-CoV-2感染者）與未感染SARS-CoV-2的個體相比，皮質(zhì)下白質(zhì)CD68+小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性明顯升高，皮質(zhì)灰質(zhì)的小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性則無顯著改變。
輕度呼吸道感染SARS-CoV-2后小鼠白質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化（圖源：bioRxiv）
SARS-CoV-2感染后人白質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性（圖源：bioRxiv）
此前已有文獻(xiàn)報道，反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞可以抑制海馬新神經(jīng)元的生成?；诖苏J(rèn)識，研究者對輕度呼吸道感染SARS-CoV-2后的小鼠海馬進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)在感染后7天，海馬白質(zhì)中的小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性顯著增強，并且這種反應(yīng)至少會持續(xù)到感染后7周。不僅如此，感染后7天，細(xì)胞定量檢測顯示新神經(jīng)元的生成明顯減少，并持續(xù)至感染后至少7周，這與此前有關(guān)活性小膠質(zhì)細(xì)胞可以抑制海馬神經(jīng)發(fā)生的報道是一致的。
感染后7天和7周小鼠齒狀回的神經(jīng)母細(xì)胞定量及代表性共聚焦顯微圖像（圖源：bioRxiv）
此外，炎癥性細(xì)胞因子也可以直接抑制海馬神經(jīng)發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，CSF中 CCL11在感染后7天升高。對COVID的患者的樣本分析發(fā)現(xiàn)，與那些長時間無認(rèn)知障礙的新冠患者相比，有認(rèn)知障礙的新冠患者血漿中CCL11水平顯著升高。
研究者還在檢測了輕度SARS-CoV-2呼吸道感染對少突膠質(zhì)細(xì)胞系的影響，發(fā)現(xiàn)在感染后7天，少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞數(shù)量維持不變，但感染后7周數(shù)量明顯減少。其中，成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出更大程度的缺失。大約三分之一的少突膠質(zhì)細(xì)胞在感染后7天出現(xiàn)缺失，而成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞的這種缺失持續(xù)到感染后至少7周。與上述少突膠質(zhì)細(xì)胞的缺失相一致，電子顯微鏡超微結(jié)構(gòu)分析顯示髓鞘的缺失（注：髓鞘是軸突的絕緣外層結(jié)構(gòu)，能減少橫向電容，增加動作電位電導(dǎo)的速度，為軸突提供代謝支持）。
小鼠胼胝體髓軸突的定量變化及代表性的透射電子顯微鏡圖像（圖源：bioRxiv）
本文的數(shù)據(jù)強調(diào)，即便是輕微的呼吸道SARS-CoV-2感染，也會導(dǎo)致大腦中嚴(yán)重的多細(xì)胞失調(diào)，這為新冠肺炎導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙增添了有力證據(jù)。