摘要：新的研究利用多個(gè)研究平臺(tái)系統(tǒng)地識(shí)別影響胃腸道炎癥的環(huán)境化學(xué)因子。
炎癥性腸病(IBD)是一種以慢性胃腸道炎癥為特征的疾病，在工業(yè)化國家日益普遍。雖然研究人員已經(jīng)確定了大約200個(gè)與該病相關(guān)的基因標(biāo)簽，但對影響IBD風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度的具體環(huán)境因素了解有限。來自布里格姆婦女醫(yī)院的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)新的研究，該醫(yī)院是麻省總醫(yī)院布里格姆醫(yī)療系統(tǒng)的創(chuàng)始成員之一，利用多個(gè)研究平臺(tái)系統(tǒng)地識(shí)別影響胃腸道炎癥的環(huán)境化學(xué)劑。他們發(fā)表在《自然》雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，確定了一種常見的除草劑丙酰胺，它可能會(huì)加劇小腸和大腸的炎癥。
圖1 影響IBD風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度的具體環(huán)境因素（圖源：[1]）
“眾所周知，環(huán)境因素在影響自身免疫和炎癥疾病方面和遺傳因素一樣重要，但我們?nèi)狈σ环N方法或平臺(tái)來系統(tǒng)地確定化學(xué)候選物質(zhì)對炎癥的影響，”通訊作者Francisco Quintana博士說，他是布里格姆安·羅姆尼神經(jīng)疾病中心的研究員，他的實(shí)驗(yàn)室之前研究了神經(jīng)退行性變的環(huán)境決定因素。“我們的方法讓我們能夠識(shí)別出一種化學(xué)物質(zhì)，它會(huì)破壞人體對炎癥的自然‘剎車’。這種方法可以為流行病學(xué)研究確定新的化學(xué)候選物，以及調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)的新機(jī)制。此外，該平臺(tái)還可用于治療性抗炎藥物的篩選和設(shè)計(jì)。
研究人員通過整合IBD基因數(shù)據(jù)庫和環(huán)境保護(hù)署的大型數(shù)據(jù)庫ToxCast進(jìn)行研究，其中包括消費(fèi)者、工業(yè)和農(nóng)產(chǎn)品的生化數(shù)據(jù)。他們確定了可以調(diào)節(jié)炎癥途徑的化學(xué)物質(zhì)，然后使用一種新的斑馬魚IBD模型來測試這些化合物，并確定它們是改善、惡化還是不影響腸道炎癥。接下來，研究人員使用針對所研究化合物訓(xùn)練的機(jī)器學(xué)習(xí)算法來識(shí)別ToxCast數(shù)據(jù)庫中可能促進(jìn)炎癥的其他化學(xué)物質(zhì)。在前20種候選藥物(其中11種用于農(nóng)業(yè))中，研究人員選擇進(jìn)一步研究丙酰胺，這種藥物通常應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)場和水果和蔬菜作物以控制雜草。
在隨后的細(xì)胞培養(yǎng)、斑馬魚和小鼠研究中，研究人員證明丙酰胺會(huì)干擾芳基烴受體(AHR)，這是一種轉(zhuǎn)錄因子，Quintana在2008年首次報(bào)道了它與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)AHR通過抑制第二種促炎癥途徑(NF-κB-C/ ebp β驅(qū)動(dòng)反應(yīng))來維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。C/EBPβ先前被證實(shí)與IBD基因相關(guān)，但這項(xiàng)研究概述了遺傳生物標(biāo)志物導(dǎo)致腸道炎癥增加的具體機(jī)制。
圖2 TNBS誘導(dǎo)斑馬魚腸道炎癥
研究人員目前正致力于設(shè)計(jì)納米粒子和益生菌，以靶向他們已經(jīng)識(shí)別的炎癥途徑。值得注意的是，美國食品和藥物管理局(fda)最近批準(zhǔn)了一種治療銀屑病的外用藥膏tapinarof，它的作用是激活抗炎AHR通路，這增加了利用這一機(jī)制開發(fā)類似IBD藥物的可能性。AHR通路的激活也可能與其他自身免疫性疾病的治療有關(guān)，如多發(fā)性硬化和1型糖尿病，這些疾病是由促炎NF-κB-C/EBPβ反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的類似免疫細(xì)胞(t細(xì)胞)介導(dǎo)的。
Quintana說:“我們發(fā)現(xiàn)的抗炎AHR途徑可以加強(qiáng)以改善疾病，并且，在未來的道路上，我們還可以研究其他方法來抑制促炎NF-κB-C/EBPβ反應(yīng)。”“隨著我們對可能導(dǎo)致疾病的環(huán)境因素了解得越來越多，我們可以制定州和國家層面的策略來限制接觸。在基本條件下測試時(shí)，一些化學(xué)物質(zhì)似乎沒有毒性，但我們還不知道幾十年來長期低劑量接觸或在發(fā)展初期的影響。”
參考資料：
[1] Sanmarco, LM et al. “Identification of environmental factors that promote intestinal inflammation” Nature DOI: 10.1038/s41586-022-05308-6
摘要：新的研究利用多個(gè)研究平臺(tái)系統(tǒng)地識(shí)別影響胃腸道炎癥的環(huán)境化學(xué)因子。
炎癥性腸病(IBD)是一種以慢性胃腸道炎癥為特征的疾病，在工業(yè)化國家日益普遍。雖然研究人員已經(jīng)確定了大約200個(gè)與該病相關(guān)的基因標(biāo)簽，但對影響IBD風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度的具體環(huán)境因素了解有限。來自布里格姆婦女醫(yī)院的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)新的研究，該醫(yī)院是麻省總醫(yī)院布里格姆醫(yī)療系統(tǒng)的創(chuàng)始成員之一，利用多個(gè)研究平臺(tái)系統(tǒng)地識(shí)別影響胃腸道炎癥的環(huán)境化學(xué)劑。他們發(fā)表在《自然》雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，確定了一種常見的除草劑丙酰胺，它可能會(huì)加劇小腸和大腸的炎癥。
圖1 影響IBD風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度的具體環(huán)境因素（圖源：[1]）
“眾所周知，環(huán)境因素在影響自身免疫和炎癥疾病方面和遺傳因素一樣重要，但我們?nèi)狈σ环N方法或平臺(tái)來系統(tǒng)地確定化學(xué)候選物質(zhì)對炎癥的影響，”通訊作者Francisco Quintana博士說，他是布里格姆安·羅姆尼神經(jīng)疾病中心的研究員，他的實(shí)驗(yàn)室之前研究了神經(jīng)退行性變的環(huán)境決定因素。“我們的方法讓我們能夠識(shí)別出一種化學(xué)物質(zhì)，它會(huì)破壞人體對炎癥的自然‘剎車’。這種方法可以為流行病學(xué)研究確定新的化學(xué)候選物，以及調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)的新機(jī)制。此外，該平臺(tái)還可用于治療性抗炎藥物的篩選和設(shè)計(jì)。
研究人員通過整合IBD基因數(shù)據(jù)庫和環(huán)境保護(hù)署的大型數(shù)據(jù)庫ToxCast進(jìn)行研究，其中包括消費(fèi)者、工業(yè)和農(nóng)產(chǎn)品的生化數(shù)據(jù)。他們確定了可以調(diào)節(jié)炎癥途徑的化學(xué)物質(zhì)，然后使用一種新的斑馬魚IBD模型來測試這些化合物，并確定它們是改善、惡化還是不影響腸道炎癥。接下來，研究人員使用針對所研究化合物訓(xùn)練的機(jī)器學(xué)習(xí)算法來識(shí)別ToxCast數(shù)據(jù)庫中可能促進(jìn)炎癥的其他化學(xué)物質(zhì)。在前20種候選藥物(其中11種用于農(nóng)業(yè))中，研究人員選擇進(jìn)一步研究丙酰胺，這種藥物通常應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)場和水果和蔬菜作物以控制雜草。
在隨后的細(xì)胞培養(yǎng)、斑馬魚和小鼠研究中，研究人員證明丙酰胺會(huì)干擾芳基烴受體(AHR)，這是一種轉(zhuǎn)錄因子，Quintana在2008年首次報(bào)道了它與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)AHR通過抑制第二種促炎癥途徑(NF-κB-C/ ebp β驅(qū)動(dòng)反應(yīng))來維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。C/EBPβ先前被證實(shí)與IBD基因相關(guān)，但這項(xiàng)研究概述了遺傳生物標(biāo)志物導(dǎo)致腸道炎癥增加的具體機(jī)制。
圖2 TNBS誘導(dǎo)斑馬魚腸道炎癥
研究人員目前正致力于設(shè)計(jì)納米粒子和益生菌，以靶向他們已經(jīng)識(shí)別的炎癥途徑。值得注意的是，美國食品和藥物管理局(fda)最近批準(zhǔn)了一種治療銀屑病的外用藥膏tapinarof，它的作用是激活抗炎AHR通路，這增加了利用這一機(jī)制開發(fā)類似IBD藥物的可能性。AHR通路的激活也可能與其他自身免疫性疾病的治療有關(guān)，如多發(fā)性硬化和1型糖尿病，這些疾病是由促炎NF-κB-C/EBPβ反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的類似免疫細(xì)胞(t細(xì)胞)介導(dǎo)的。
Quintana說:“我們發(fā)現(xiàn)的抗炎AHR途徑可以加強(qiáng)以改善疾病，并且，在未來的道路上，我們還可以研究其他方法來抑制促炎NF-κB-C/EBPβ反應(yīng)。”“隨著我們對可能導(dǎo)致疾病的環(huán)境因素了解得越來越多，我們可以制定州和國家層面的策略來限制接觸。在基本條件下測試時(shí)，一些化學(xué)物質(zhì)似乎沒有毒性，但我們還不知道幾十年來長期低劑量接觸或在發(fā)展初期的影響。”
參考資料：
[1] Sanmarco, LM et al. “Identification of environmental factors that promote intestinal inflammation” Nature DOI: 10.1038/s41586-022-05308-6
