摘要：該研究強(qiáng)調(diào)了一個基因，SPI1，作為小膠質(zhì)細(xì)胞和AD風(fēng)險(xiǎn)的潛在關(guān)鍵調(diào)控因子。科學(xué)家們對導(dǎo)致個體易患阿爾茨海默病的基因和分子機(jī)制有了新的認(rèn)識。
人類小膠質(zhì)細(xì)胞是存在于大腦中的免疫細(xì)胞，西奈山的研究人員對它們的遺傳和分子機(jī)制有了前所未有的了解。這一理解可能有助于闡明它們是如何促進(jìn)阿爾茨海默病(AD)的發(fā)生和發(fā)展的。這項(xiàng)研究最近發(fā)表在《Nature Genetics》雜志上。
圖1 人類小膠質(zhì)細(xì)胞如何促進(jìn)阿爾茨海默病(AD)的發(fā)生和發(fā)展的
研究人員從150名捐獻(xiàn)者的活體組織活檢或尸檢中收集了新鮮的人腦組織，通過這些組織，研究人員發(fā)現(xiàn)了21個潛在的風(fēng)險(xiǎn)基因，他們強(qiáng)調(diào)了其中一個，SPI1，作為小膠質(zhì)細(xì)胞和AD風(fēng)險(xiǎn)的潛在關(guān)鍵調(diào)控因子。
圖2 數(shù)據(jù)生成和綜合分析示意圖
西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)、遺傳和基因組科學(xué)教授、疾病神經(jīng)基因組學(xué)中心主任Panos Roussos說:“我們的研究是迄今為止對可能使人易患阿爾茨海默癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行的最大的人類新鮮組織小膠質(zhì)細(xì)胞分析。通過更好地理解與小膠質(zhì)細(xì)胞功能有關(guān)的分子和遺傳機(jī)制，我們就能更好地揭示控制這種功能和導(dǎo)致AD的調(diào)節(jié)機(jī)制。反過來，這些知識可以為目前沒有有效治療方法的疾病的新型治療干預(yù)鋪平道路。”
除了對神經(jīng)元的發(fā)育和維持至關(guān)重要外，小膠質(zhì)細(xì)胞在大腦的免疫反應(yīng)中也起著重要作用。盡管之前的研究，包括一些來自西奈山的研究，已經(jīng)表明小膠質(zhì)細(xì)胞對阿爾茨海默病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展非常重要，但人們對這一過程背后的表觀遺傳機(jī)制知之甚少。
大多數(shù)早期的研究都是采用基于動物或細(xì)胞系的模型，這些模型不能準(zhǔn)確地反映大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞活動的真實(shí)復(fù)雜性，因?yàn)樾∧z質(zhì)細(xì)胞很難在人腦中分離出來。由于這些風(fēng)險(xiǎn)變量經(jīng)常出現(xiàn)在基因組的非編碼區(qū)域(以前被稱為“垃圾DNA”)，分析起來更具挑戰(zhàn)性，因此很難將AD的遺傳風(fēng)險(xiǎn)方差與特定的分子功能聯(lián)系起來。
西奈山團(tuán)隊(duì)的解決方案是通過四家大腦生物存儲庫的合作，從活組織檢查或尸體解剖中獲取新鮮腦組織，其中三家位于西奈山，另一家來自拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心/拉什阿爾茨海默病中心。Roussos博士解釋說:“從這些來源中總共使用了150個樣本，我們能夠分離出高質(zhì)量的小膠質(zhì)細(xì)胞，這通過反映健康和神經(jīng)退行性疾病患者中小膠質(zhì)細(xì)胞的一整套調(diào)控成分，為基因調(diào)控提供了前所未有的見解。”
該過程比較了AD和健康老年患者樣本的表觀遺傳、基因表達(dá)和遺傳信息，使研究人員能夠全面描述人類小膠質(zhì)細(xì)胞的功能是如何被基因調(diào)節(jié)的。作為統(tǒng)計(jì)分析的一部分，他們擴(kuò)展了先前全基因組關(guān)聯(lián)研究的發(fā)現(xiàn)，將已識別的AD易感基因變體與特定的DNA調(diào)控序列和已知的直接導(dǎo)致疾病發(fā)展的調(diào)控異常基因聯(lián)系起來。他們進(jìn)一步描述了細(xì)胞范圍內(nèi)的調(diào)節(jié)機(jī)制，作為一種識別涉及微膠質(zhì)活動特定方面的遺傳區(qū)域的方法。
圖3 EPHA1-AS1基因調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)可接觸性的AD病原學(xué)積分圖
從他們的研究中發(fā)現(xiàn)了關(guān)于SPI1基因的新知識，科學(xué)家們已經(jīng)知道，SPI1基因是主要的小神經(jīng)膠質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)著與AD基因相關(guān)的其他轉(zhuǎn)錄因子和基因網(wǎng)絡(luò)。該團(tuán)隊(duì)正在生成的數(shù)據(jù)也可能對破解其他神經(jīng)退行性疾病背后的分子和遺傳奧秘很重要，這些疾病中有小膠質(zhì)細(xì)胞的作用，包括帕金森病、多發(fā)性硬化癥和肌萎縮性側(cè)索硬化癥。
Roussos博士承認(rèn)，他的團(tuán)隊(duì)還有很多工作要做，以充分了解已識別的基因是如何促進(jìn)阿爾茨海默病的發(fā)展和進(jìn)展的，以及新療法如何針對這些基因。不過，他的小膠質(zhì)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室使用高度復(fù)雜的儀器進(jìn)行了單細(xì)胞分析，結(jié)果讓他深受鼓舞。這些分析揭示了大腦中不同類型的免疫細(xì)胞之間與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的獨(dú)特相互作用。“通過我們的單細(xì)胞數(shù)據(jù)，我們看到了非常令人興奮的結(jié)果，這使我們更接近于了解遺傳疾病(如阿爾茨海默癥)的基因驅(qū)動變異和細(xì)胞特異性相互作用。”
參考資料：
[1] Genetics of the human microglia regulome refines Alzheimer's disease risk loci
摘要：該研究強(qiáng)調(diào)了一個基因，SPI1，作為小膠質(zhì)細(xì)胞和AD風(fēng)險(xiǎn)的潛在關(guān)鍵調(diào)控因子。科學(xué)家們對導(dǎo)致個體易患阿爾茨海默病的基因和分子機(jī)制有了新的認(rèn)識。
人類小膠質(zhì)細(xì)胞是存在于大腦中的免疫細(xì)胞，西奈山的研究人員對它們的遺傳和分子機(jī)制有了前所未有的了解。這一理解可能有助于闡明它們是如何促進(jìn)阿爾茨海默病(AD)的發(fā)生和發(fā)展的。這項(xiàng)研究最近發(fā)表在《Nature Genetics》雜志上。
圖1 人類小膠質(zhì)細(xì)胞如何促進(jìn)阿爾茨海默病(AD)的發(fā)生和發(fā)展的
研究人員從150名捐獻(xiàn)者的活體組織活檢或尸檢中收集了新鮮的人腦組織，通過這些組織，研究人員發(fā)現(xiàn)了21個潛在的風(fēng)險(xiǎn)基因，他們強(qiáng)調(diào)了其中一個，SPI1，作為小膠質(zhì)細(xì)胞和AD風(fēng)險(xiǎn)的潛在關(guān)鍵調(diào)控因子。
圖2 數(shù)據(jù)生成和綜合分析示意圖
西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)、遺傳和基因組科學(xué)教授、疾病神經(jīng)基因組學(xué)中心主任Panos Roussos說:“我們的研究是迄今為止對可能使人易患阿爾茨海默癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行的最大的人類新鮮組織小膠質(zhì)細(xì)胞分析。通過更好地理解與小膠質(zhì)細(xì)胞功能有關(guān)的分子和遺傳機(jī)制，我們就能更好地揭示控制這種功能和導(dǎo)致AD的調(diào)節(jié)機(jī)制。反過來，這些知識可以為目前沒有有效治療方法的疾病的新型治療干預(yù)鋪平道路。”
除了對神經(jīng)元的發(fā)育和維持至關(guān)重要外，小膠質(zhì)細(xì)胞在大腦的免疫反應(yīng)中也起著重要作用。盡管之前的研究，包括一些來自西奈山的研究，已經(jīng)表明小膠質(zhì)細(xì)胞對阿爾茨海默病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展非常重要，但人們對這一過程背后的表觀遺傳機(jī)制知之甚少。
大多數(shù)早期的研究都是采用基于動物或細(xì)胞系的模型，這些模型不能準(zhǔn)確地反映大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞活動的真實(shí)復(fù)雜性，因?yàn)樾∧z質(zhì)細(xì)胞很難在人腦中分離出來。由于這些風(fēng)險(xiǎn)變量經(jīng)常出現(xiàn)在基因組的非編碼區(qū)域(以前被稱為“垃圾DNA”)，分析起來更具挑戰(zhàn)性，因此很難將AD的遺傳風(fēng)險(xiǎn)方差與特定的分子功能聯(lián)系起來。
西奈山團(tuán)隊(duì)的解決方案是通過四家大腦生物存儲庫的合作，從活組織檢查或尸體解剖中獲取新鮮腦組織，其中三家位于西奈山，另一家來自拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心/拉什阿爾茨海默病中心。Roussos博士解釋說:“從這些來源中總共使用了150個樣本，我們能夠分離出高質(zhì)量的小膠質(zhì)細(xì)胞，這通過反映健康和神經(jīng)退行性疾病患者中小膠質(zhì)細(xì)胞的一整套調(diào)控成分，為基因調(diào)控提供了前所未有的見解。”
該過程比較了AD和健康老年患者樣本的表觀遺傳、基因表達(dá)和遺傳信息，使研究人員能夠全面描述人類小膠質(zhì)細(xì)胞的功能是如何被基因調(diào)節(jié)的。作為統(tǒng)計(jì)分析的一部分，他們擴(kuò)展了先前全基因組關(guān)聯(lián)研究的發(fā)現(xiàn)，將已識別的AD易感基因變體與特定的DNA調(diào)控序列和已知的直接導(dǎo)致疾病發(fā)展的調(diào)控異常基因聯(lián)系起來。他們進(jìn)一步描述了細(xì)胞范圍內(nèi)的調(diào)節(jié)機(jī)制，作為一種識別涉及微膠質(zhì)活動特定方面的遺傳區(qū)域的方法。
圖3 EPHA1-AS1基因調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)可接觸性的AD病原學(xué)積分圖
從他們的研究中發(fā)現(xiàn)了關(guān)于SPI1基因的新知識，科學(xué)家們已經(jīng)知道，SPI1基因是主要的小神經(jīng)膠質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)著與AD基因相關(guān)的其他轉(zhuǎn)錄因子和基因網(wǎng)絡(luò)。該團(tuán)隊(duì)正在生成的數(shù)據(jù)也可能對破解其他神經(jīng)退行性疾病背后的分子和遺傳奧秘很重要，這些疾病中有小膠質(zhì)細(xì)胞的作用，包括帕金森病、多發(fā)性硬化癥和肌萎縮性側(cè)索硬化癥。
Roussos博士承認(rèn)，他的團(tuán)隊(duì)還有很多工作要做，以充分了解已識別的基因是如何促進(jìn)阿爾茨海默病的發(fā)展和進(jìn)展的，以及新療法如何針對這些基因。不過，他的小膠質(zhì)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室使用高度復(fù)雜的儀器進(jìn)行了單細(xì)胞分析，結(jié)果讓他深受鼓舞。這些分析揭示了大腦中不同類型的免疫細(xì)胞之間與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的獨(dú)特相互作用。“通過我們的單細(xì)胞數(shù)據(jù)，我們看到了非常令人興奮的結(jié)果，這使我們更接近于了解遺傳疾病(如阿爾茨海默癥)的基因驅(qū)動變異和細(xì)胞特異性相互作用。”
參考資料：
[1] Genetics of the human microglia regulome refines Alzheimer's disease risk loci
